Diese kunsthistorisch bedeutende, schöne Stadt, die der Fluss Misa quert, hat ihren Ursprung in der weit zurückliegenden Vorgeschichte. In den Tälern der Flüsse Misa und Nevola fand man zahlreiche Funde, die darauf hinweisen, dass es hier bereits ab dem Eisenalter Siedlungen gab. Der glaubwürdigsten Geschichtstradition zufolge soll die Stadt von einem Volkstamm der Senonen gegründet worden sein, der sich hier um das 4. Jahrhundert angesiedelt haben soll. Schönheit und Reichtum des Gebietes veranlassten Rom, sich die Stadt anzueignen, um sie zu einer wichtigen Kolonie des Reiches zu machen. Im Jahr 409 n. Chr. wurde die Stadt von den Westgoten unter Alarich geplündert und in den Schlachten des griechisch-gotischen Krieges zerstört, an dessen Ende sie erstarkt hervorging und Teil der sogenannten Pentapolis unter Ravenna wurde. In den Jahren 764 und 772 erlebte Senigallia die Invasion der Langobarden, die die Stadt plünderten und sie durch zahllose Tötungen entvölkerte.
Im 12. Jahrhundert wurde Senigallia freie Gemeinde unter dem Kirchenstaat, der sie zerstört und verarmt Sigismondo Pandolfo Malatesta zusprach, der sie 1474 verlor, als Papst Sixtus IV. sie seinem Neffen Giovanni della Rovere, dem damaligen Herrscher von Urbino, übergab. In dieser Epoche entwickelte sich die Stadt auf überraschende Weise – von der Landwirtschaft zum Handel – und sie wurde künstlerisch und architektonisch um zwei große, heute noch bestehende Bauwerke reicher: die Rocca und der Palazzo Ducale.
Mit beginnendem 17. Jahrhundert erlebte Senigallia für rund 150 Jahre ihre Glanzzeit. Sie war Mittelpunkt des freien Handels und der Handelstätigkeit, wodurch sie auf der ganzen Welt bekannt wurde.